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高熲，字昭玄，一名敏，自言勃海蓚人也。其先因官北邊，沒于遼左。曾祖皓，乙太和中自遼東歸魏，官至衛尉卿。祖孝安，位兗州刺史。父賓，仕東魏，位諫議大夫。大統六年，避讒棄官奔西魏，獨孤信引賓為僚佐，賜姓獨孤氏。及信誅，妻子徙蜀。隋文獻皇后以賓父之故吏，每往來其家。賓敏于從政，果敢斷決。賜爵武陽縣伯，歷位齊公憲府長史、驃騎大將軍、開府儀同三司、襄州總管府司錄，卒於州。及熲貴，開皇中，贈禮部尚書、武陽公，諡曰簡。熲少明敏，有器局，略涉文史，尤善詞令。初，孩孺時，家有柳樹，高百許尺，亭亭如蓋。里中父老曰：「此家當出貴人。」年十七，周齊王憲引為記室。襲爵武陽縣伯，再遷內史下大夫。以平齊功，拜開府。
隋文帝得政，素知熲強明，久習兵事，多計略，意欲引之入府。遣邗公楊惠諭意，熲承旨忻然，曰：「願受驅馳。縱公事不成，亦不辭滅族。」於是為府司錄。時長史鄭譯、司馬劉昉並以奢縱被疏，帝彌屬意於熲，委以心膂。尉遲迥起兵也，帝令韋孝寬伐之，軍至河陽，莫敢先進。帝以諸將不一，令崔仲方監之，仲方辭以父在山東。時熲見劉昉、鄭譯等並無去意，遂自請行，深合上旨。受命便發，遣人辭母雲，忠孝不可兩兼，歔欷就路。至軍，為橋于沁水，賊於上流縱火筏，熲預為土狗以禦之。既度，焚橋而戰，大破之。軍還，侍宴於臥內，帝撤禦帷以賜之。進位柱國，改封義寧縣公，遷丞相府司馬，任寄益隆。及帝受禪，拜尚書左僕射、納言，進封勃海郡公。朝臣莫與為比，帝每呼為獨孤而不名也。熲佯避權勢，上表遜位，讓于蘇威。帝欲成其美，聽解僕射。數日，帝曰：「蘇威高蹈前朝，熲能舉善。吾聞進賢受上賞，寧可令去官！」於是令熲復位。俄拜左衛大將軍，本官如故。突厥屢為邊患，詔熲鎮遏緣邊。及還，賜馬百疋，牛羊千計。領新都大監，制度多出於熲。熲每坐朝堂北槐樹下以聽事，其樹不依行列，有司將伐之。帝特命勿去，以示後人。其見重如此。又拜左領軍大將軍。餘官如故。母憂去職，二旬，起令視事。熲流涕辭讓，不許。
開皇二年，長孫覽、元景山等伐陳，令熲節度諸軍。會陳宣帝殂，熲以禮不伐喪，奏請班師。蕭岩之叛，詔熲綏集江漢，甚得人和。帝嘗問熲以取陳之策，熲曰：「江北地寒，田收差晚，江南土熱，水田早熟。量彼收穫之際，微征士馬，聲言掩襲。賊必屯兵禦守，足得廢其農時。彼既聚兵，我更解甲，再三若此，賊以為常。後更集兵，彼必不信，猶豫之頃，我乃濟師，登陸而戰，兵氣益倍。又江南土薄，舍多竹茅，所有儲積，皆非地窖。密遣行人，因風縱火，待彼修立，而更燒之。不出數年，自可財力俱盡。」帝用其策，由是陳人益弊。
九年，晉王廣大舉伐陳，以熲為無帥長史，三軍皆取斷於熲。及陳平，晉王欲納陳主寵姬張麗華。熲曰：「武王滅殷，戮妲己。今平陳國，不宜取麗華。」乃命斬之。王甚不悅。及軍還，以功加上柱國，進爵齊國公，賜物九千段，定食千乘縣千五百戶。帝勞之曰：「公伐陳後，人云公反，朕已斬之。君臣道合，非青蠅所間也。」熲又遜位，優詔不許。
是後右衛將軍龐晃及將軍盧賁等，前後短熲於帝。帝怒，皆被疏黜。因謂熲曰：「獨孤公猶鏡也，每被磨瑩，皎然益明。」未幾，尚書都事姜曄、楚州行參軍李君才並奏稱水旱不調，罪由高熲，請廢黜之。二人俱得罪而去，親禮逾密。帝幸并州，留熲居守。及還，賜縑五千匹，行宮一所為莊舍。其夫人賀拔氏寢疾，中使顧問不絕。帝親幸其第，賜錢百萬，絹萬匹，復賜以千里馬。嘗從容命熲與賀若弼言及平陳事，熲曰：「賀若弼先獻十策，後於蔣山苦戰破賊。臣文吏耳，焉敢與猛將論功！」帝大笑，時論嘉其有讓。尋以其子表仁尚太子勇女，前後嘗賜，不可勝計。
時熒惑入太微，犯左執法。術者劉暉私於熲曰：「天文不利宰相，可修德以禳之。」熲不自安，以暉言奏之。上厚加賞慰。突厥犯塞，以熲為元帥擊破之。又出白道，進圖入磧，遣使請兵，近臣言熲欲反，帝未有所答，熲亦破賊而還。
時太子勇失愛，帝潛有廢立志，謂熲曰：「晉王妃有神告之，言王必有天下。」熲跪曰：「長幼有序，不可廢。」遂止。獨孤皇后知熲不可奪，陰欲去之。初，熲夫人卒，後言於帝曰：「高僕射老矣，而喪夫人，陛下何以不為之娶？」帝以後言告熲，熲流涕謝曰：「臣今已老，退朝唯齋居讀佛經而已。雖陛下垂哀之深，至於納室，非臣所原。」帝乃止。至是，熲愛妾產男，帝聞極歡，後甚不悅，曰：「陛下當復信熲邪？始陛下欲為熲娶，熲心存愛妾，面欺陛下，今其詐已見。」帝由是疏熲。
會議伐遼東，熲固諫不可。帝不從，以熲為元帥長史，從漢王征遼東，遇霖潦疾疫，不利而還。後言於帝曰：「熲初不欲行，陛上強之，妾固知其無功矣。」又帝以漢王年少，專委軍於熲。熲以任寄隆重，每懷至公，無自疑意。諒所言多不用，因甚銜之。及還，諒泣言於後曰：「免熲殺，幸矣！」帝聞，彌不平。俄而上柱國王積以罪誅，當推覆之際，乃有禁中事，雲於熲處得之。帝欲成熲罪，聞此大驚。時上柱國賀若弼、吳州總管宇文幹、刑部尚書薛胄、戶部尚書斛律孝卿、兵部尚書柳述等明熲無罪，帝愈怒，皆以之屬吏。自是朝臣莫敢言。熲竟坐免，以公就第。
未幾，帝幸秦王俊第，召熲侍宴。熲歔欷悲不自勝，獨孤皇后亦對之泣，左右皆流涕。帝謂曰：「朕不負公，公自負朕也。」因謂侍臣曰：「我于高熲勝兒子，雖或不見，常似目前。自其解落，瞑然忘之，如本無高熲。不可以身要君，自雲第一也。」頃之，熲國令上熲陰事，稱：「其子表仁謂熲曰：「昔司馬仲達初托疾不朝，遂有天下。公今遇此，安知非福？」於是帝大怒，囚熲于內史省而鞫之。憲司復奏熲他事，云：「沙門真覺嘗謂熲曰：'明年國有大喪。'尼令暉復云：'十七、八年，皇帝有大厄。十九年不可過。」帝聞益怒，顧謂群臣曰：「帝王豈可力求。孔丘以大聖之才，作法垂于後代，甯不欲大位邪？天命不可耳。熲與子言，自比晉帝，此何心乎？」有司請斬之，帝曰：「去年殺虞慶則，今茲斬王積，如更誅熲，天下謂我何！」於是除熲名。初，熲為僕射，其母誡之曰：「汝富貴已極，但有斫頭耳，爾其慎之！」熲由是常恐禍變。及此，熲歡然無恨色，以為得免禍。
煬帝即位，拜太常卿。時有詔收周、齊故樂人及天下散樂。熲奏：「此樂久廢。今若征之，恐無識之徒棄本逐末，遞相教習。」帝不悅。帝時侈靡，聲色滋甚，又起長城之役。熲甚病之，謂太常丞李懿曰：「周天元以好樂而亡，殷監不進，安可復爾！」時帝遇啟人可汗恩禮過厚，熲謂太府卿何稠曰：「此虜頗知中國虛實、山川險易，恐為後患。」復謂觀王雄曰：「近來朝廷殊無綱紀。」有人奏之，帝以為訕謗朝政，誅之，諸子徙邊。
熲有文武大略，明達政務。及蒙任寄之後，竭誠盡節，進引貞良，發天下為己任。蘇威、楊素、賀若弼、韓禽等皆熲所薦，各盡其用，為一代名臣。自余立功立事者，不可勝數。當朝執政將二十年，朝野推服，物無異議，時致升平，熲之力也。論者以為真宰相。及誅，天下入不傷惜，至今稱冤不已。所有奇策良謀及損益時政，熲皆削稿，代無知者。